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Sichelzellanämie: Dosiseskalierung verbessert Ergebnisse der Standardtherapie deutlich
Medizin
Sichelzellanämie: Dosiseskalierung verbessert Ergebnisse der Standardtherapie deutlich
Montag, 13. Juli 2020
/freshidea, stock.adobe.com
Cincinnati – Eine Dosiseskalierung von Hydroxyurea, dem Basismedikament in der Behandlung der Sichelzellanämie, hat in einer randomisierten Studie die Komplikationsrate bei Kindern in Afrika deutlich gesenkt, wie die jetzt im New England Journal of Medicine (NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2000146) publizierten Ergebnisse zeigen.
Jedes Jahr werden in Afrika und Indien, aber auch Ländern mit Migranten aus diesen Regionen, etwa 300.000 Kinder mit einer Sichelzellanämie geboren, die durch eine Mutation in der Beta-Globulin-Kette des Hämoglobins verursacht wird.
Wird die Erkrankung nicht erkannt, was vor allem in ressourcenarmen Ländern häufig der Fall ist, sterben 50 bis 90 % der Kinder vor dem 5. Lebensjahr an den Folgen der Sichelzellkrisen.
Zu den Krisen kommt es, weil es in Situationen mit einem relativen Sauerstoffmangel zur einer Verformung der Erythrozyten kommt. Diese Sichelzellen, die nicht die Elastizität der gesunden Erythrozyten haben, bleiben in den Kapillaren hängen.
Die Blockade provoziert schmerzhafte Ischämien, die im Fall eines Infarktes Organe irreversibel schädigen. Der Zerfall der Sichelzellen führt außerdem zu einer Anämie, die die Sauerstoffversorgung beeinträchtigt.
Eine Behandlung mit dem Zytostatikum Hydroxyurea kann die Zahl der Sichelzellkrisen senken, weil Hydroxyurea die Bildung von fetalem Hämoglobin fördert, das kein Beta-Globulin enthält und deshalb keine Sichelzellen bildet. Hydroxyurea gehört zu den von der Weltgesundheitsorganisation als essenziell eingestuften Medikamenten.
Das Zytostatikum ist jedoch toxisch für das Knochenmark, weshalb vor allem in Europa eine vorsichtige fixe Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht bevorzugt wird. US-Mediziner propagieren dagegen eine Dosiseskalierung, bei der die Dosis langsam erhöht wird, bis es zu einem leichten Abfall von Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten kommt.
Die (NOHARM-MTD-Studie („Optimizing Hydroxyurea Therapy in Children With Sichel Cell Anemia in Malaria Endemic Areas“) hat beide Strategien in einer randomisierten Studie an 187 Kindern in Uganda miteinander verglichen.
Die eine Hälfte der Kinder (Durchschnittsalter 4,6 Jahre) wurde auf die fixe Dosis von 20 mg/kg pro Tag randomisiert. Die andere Hälfte (Durchschnittsalter 4,8 Jahre) erhielt zu Beginn eine Tagesdosis von 25 mg/kg, die langsam auf bis zu 35 mg/kg gesteigert wurde, sofern die Blutzellen in den Labortests nicht zu stark abfielen.
Der primäre Endpunkt der Studie war ein Hämoglobinspiegel von 9,0 g/dl oder ein Abteil des fetalen Hämoglobins von 20 % oder mehr. Ursprünglich war eine Studiendauer von 2 Jahren geplant, doch nach 18 Monaten zeigte sich, dass die Dosiseskalierung eindeutige Vorteile bot.
zum Thema
- Abstract der Studie im NEJM 2020
- Pressemitteilung der Indiana University School of Medicine
- Registrierung der Studie
aerzteblatt.de
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- Mobilisierung von fetalem Hämoglobin: Gentherapie lindert Sichelzellanämie
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Wie das Team um Russell Ware vom Cincinnati Children’s Center berichtet, war der primäre Endpunkt zu diesem Zeitpunkt von 86 % der Kinder erreicht worden, deren Dosis im Durchschnitt auf 29,5 mg/kg gesteigert worden war.
In der Kontrollgruppe mit einer durchschnittlichen Dosis von 19,2 mg/kg hatten dagegen nur 37 % der Kinder eines der beiden Hämoglobin-Ziele erreicht, wobei vor allem der Anstieg des fetalen Hämoglobins ausschlaggebend war: 84 versus 24 % der Kinder erreichten den geforderten Anteil von 20 % am gesamten Hämoglobin.
Die klinischen Vorteile bestanden in einer verminderten Zahl von Sichelzell-Attacken (relative Inzidenzrate IRR 0,43; 95-%-Konfidenzintervall 0,34 bis 0,54). Es kam seltener zu vasokklusiven Schmerzkrisen (IRR 0,43; 0,34 bis 0,56) und seltener zu einem akutem Thoraxsyndrom (IRR 0,27; 0,11 bis 0,56). Die Kinder benötigten weniger Transfusionen (IRR 0,30; 0,20 bis 0,43) und mussten seltener im Krankenhaus behandelt werden (IRR 0,21; 0,13 bis 0,34).
Der Abfall von Leukozyten, Neutrophilen, Retikulozyten und Thrombozyten hielt sich in Grenzen. Schwere Neutropenien und Thromboztopenien sind laut Ware nicht aufgetreten. Die Zusatzkosten durch die Dosiseskalierung seien ebenfalls gering, so dass die Behandlung in Ressourcen-armen Ländern umgesetzt werden könnte. © rme/aerzteblatt.de